Синдром кошачьего глаза

Синдром кошачьего глаза (CES) является редким хромосомным расстройством, которое проявляется при рождении. У лиц с расстройством короткое плечо и небольшая область длинного плеча хромосомы 22 (22pter-22q11) присутствуют четыре раза (частичная тетрасомия), а не дважды в клетках тела. У небольшого числа людей область 22q11 присутствует в 3-х экземплярах (частичная трисомия).

Название «синдром кошачьего глаза» происходит от отличительной глазной аномалии, которая присутствует у более половины пострадавших лиц. Этот дефект, известный как колобома, обычно появляется как щель в радужной оболочке ниже зрачка, удлиненный зрачок напоминает внешний вид кошачьего глаза.

Однако есть много других особенностей с участием многих органов и систем. Эти симптомы являются результатом ненормального развития во время эмбриональных стадий.

Связанные симптомы сильно различаются, в том числе среди членов одной семьи. Синдром кошачьего глаза лучше всего рассматривать как спектр нарушений. У некоторых людей могут быть небольшие или мягкие проявления, у других множество серьезных пороков развития.

Синонимы

• CES;
• хромосома 22, перевернутое дублирование (22pter-22q11);
• частичная тетрасомия (22pter-22q11);
• хромосома 22, частичная трисомия (22pter-22q11);
• Синдром Шмида-Фраккаро.

Симптомы

Классическими симптомами являются глазная колобома, анальная атрезия, мелкие дефекты ушной раковины preauricular. Однако синдром чрезвычайно изменчив. Только у 41% пациентов есть классическая триада симптомов. Присутствуют аномалии глаз, ушей, анальной области, сердца, почек, некоторые получают интеллектуальную инвалидность.

Некоторые не проявляют никаких симптомов или их так мало, что они не могут быть диагностированы. Присутствие мутированной хромосомы не предсказывает наличие или тяжесть симптомов. Затронутые люди редко имеют все признаки, описанные ниже. Каждый случай уникален.

Coloboma и другие аномалии глаз

Колобома состоит из частичного отсутствия глазной ткани, часто затрагивающей оба глаза (двусторонние). Связана с неспособностью закрыть трещину в нижней части глаза во время раннего развития, что приводит к расщелине или разрыву.

Пострадавшие окулярные ткани затрагивают окрашенную часть, контролирующую количество света, попадающего в глаз (радужная оболочка), темно-коричневый, средний слой (сосудистая оболочка) или богатую нервами внутреннюю мембрану (сетчатка).

Ирис coloboma придает радужной оболочке необычный вид «замочной скважины». Если задействована только радужная оболочка, то на зрение не влияет. Однако более обширная может привести к дефектам зрения или слепоте.

У некоторых есть дополнительные глазные аномалии, такие как косоглазие; односторонняя микрофтальмия. Менее часто присутствуют другие окулярные дефекты, в том числе:

• отсутствие радужки (анилидии);
• помутнение роговицы;
• отсутствие ткани частей век (coloboma век);
• катаракта;
• синдром Дуане.

Последнее является условием, характеризующимся ограничением или отсутствием горизонтальных движений глаз и оттягиванием глазного яблока в полость (орбиту) при попытке взглянуть внутрь. Может иметь место разная степень нарушения зрения.

Анальные аномалии

Примерно у ¾ пораженных анальное отверстие необычно маленькое, узкое (анальный стеноз) или анальный канал отсутствует (анальная атрезия). Иногда с фистулой из прямой кишки в аномальные места.

У мужчин свищи образуются между прямой кишкой и мочевым пузырем или областью за половыми органами (промежность).

У женщин свищи могут находиться между прямой кишкой и мочевым пузырем или влагалищем. Атрофия атрезии и фистулы корректируются хирургическим путем.

Нарушения слуха

Третья классическая особенность – преаурикулярные провалы кожи, ямы. Это самая распространенная особенность синдрома кошачьего глаза, которая наблюдается у более 80%. У затронутых лиц имеются отростки кожи или небольшие углубления (ямы) перед ушами (preauricular).

Внешние части ушей могут быть низкими, искаженными (диспластическими), иногда со слепыми или отсутствующими наружными ушными каналами (микротиа). В большинстве случаев отсутствие (атрезия) наружного слухового канала имеет тенденцию влиять на одно ухо и вызывает умеренное ухудшение слуха из-за неадекватной передачи звука от внешнего к внутреннему уху (проводящая потеря слуха).

Сердечные дефекты

Около половины людей с синдромом кошачьего глаза имеют структурные аномалии сердца при рождении (врожденные пороки сердца), в частности «полное аномальное легочное венозное возвращение» или «тетралогия Фаллота».

Сопутствующие симптомы могут варьироваться в зависимости от размера, характера или сочетания сердечных пороков. У людей с тяжелыми заболеваниями врожденные пороки сердца могут привести к опасным для жизни осложнениям.

Полное аномальное легочное венозное возвращение (TAPVR) характеризуется аномалиями кровотока в сердце. Легочные вены обычно возвращают кислородсодержащую кровь из обоих легких в левую верхнюю камеру (левое предсердие) сердца.

Узнать больше Синдром Кона, первичный гиперальдостеронизм

Однако у младенцев с ТАПВР легочные вены неправильно возвращают кровь прямо в верхнюю правую камеру (правое предсердие) сердца или вены, стекающие в правое предсердие. Существует также отверстие между двумя предсердиями (дефект межпредсердной перегородки), что приводит к смешению кислородсодержащей и кислородно-дефицитной крови.

Связанные симптомы включают синеватую кожу и слизистых оболочек из-за низкого содержания кислорода в крови (цианоз), аномально быстрое дыхание (тахипноэ), повышение артериального давления в легких (легочная гипертензия) неспособность сердца прокачать достаточно крови для удовлетворения потребностей организма в кислороде (сердечная недостаточность) или другие аномалии.

Хотя TAPVR – редкий сердечный дефект, представляющий только 1-2% сердечных пороков у детей, он является одним из наиболее распространенных сердечных дефектов в синдроме кошачьего глаза.

Тетралогия Фалло состоит из комбинации сердечных дефектов. Они включают:

• аномальное открытие перегородки, разделяющей две нижние камеры сердца (дефект межжелудочковой перегородки);
• препятствие надлежащему оттоку крови из правого желудочка в легкие из-за сужения отверстия между желудочком и легочной артерией (легочный стеноз), смещение аорты, позволяющее кислородосодержащей крови течь от правого желудочка до аорты;
• утолщение (гипертрофия) сердечной мышцы правого желудочка.

Легочная артерия переносит насыщенную кислородом кровь из правого желудочка в легкие, где происходит обмен кислорода и углекислого газа.

Отверстия между предсердиями или желудочками (дефекты межпредсердной перегородки или желудочков) также являются распространенными дефектами сердца, связанными с синдромом кошачьего глаза. Сообщалось о множестве других сердечных дефектов.

Почки и дефекты половых органов

Дефекты мочевой системы и репродуктивных органов классифицируются как урогенитальные. Эти две системы имеют общее происхождение в эмбрионе. Типичные патологии почек, включают:

• недоразвитие одной или обеих (односторонняя или двусторонняя почечная гипоплазия);
• их отсутствие (одностороннее agenesis);
• наличие дополнительной почки;
• аномальное набухание (вздутие) и накопление мочи в почках (гидронефроз);
• аномальное развитие кист почек (кистозная дисплазия).

Типичные патологии репродуктивного тракта у женщин включают недоразвитость матки, отсутствие влагалища или аномальные гениталии. У мужчин – неопущенные семенники (крипторхизм), наружные аномалии половых органов.

Интеллектуальная инвалидность

Чаще, люди с синдромом кошачьего глаза имеют нормальный интеллект. Тем не менее, некоторые демонстрируют умеренную умственную неполноценность. Сообщалось о редких случаях тяжелой умственной неполноценности.

Лица с умственной отсталостью испытывают задержки достижения этапов развития, которые требуют координации мышечной и умственной активности (психомоторные задержки).

Скелетные дефекты

Типичные скелетные аномалии включают:

• аномальную боковую кривизну позвоночника (сколиоз);
• слияние определенных костей в позвоночнике (слияние позвонков);
• отсутствие кости на большой стороне предплечья (радиальная аплазия);
• слияние (синостоз) или отсутствие ребер;
• отсутствие пальцев или дублирование больших пальцев (hallux);
• вывих бедра.

Абдоминальные дефекты

У некоторых людей с синдромом кошачьего глаза части кишечника выступают через дефект брюшной стенки пупка (пупочная грыжа) или в канал, который проходит через нижние мышечные слои брюшной стенки (паховая грыжа).

Дополнительные признаки:

• аномальный мешочный выступ (Meckel diverticulum) из нижнего тонкого кишечника (подвздошной кишки) или болезнь Хиршпрунга, которая является неполным вращением верхней толстой кишки (слепой кишки), отсутствие групп нервных волокон (ганглии) в мышечной стенке толстой кишки, что приводит к ухудшению непроизвольных ритмических сокращений (перистальтики). Это приводит к аномальному накоплению фекалий в толстой кишке.

Кроме того, желчные протоки могут развиваться ненормально (билиарная атрезия). Из-за отсутствия или недостаточного развития желчных протоков желчь не может достичь кишечника и аномально накапливается в печени. Симптомы:

• пожелтение кожи, слизистых оболочек, глаз (желтуха);
• аномально темная моча;
• бледные фекалии;
• увеличение печени;
• сбой роста.

Без надлежащего лечения, рубцы и нарушения функционирования печени приводят к потенциально опасным для жизни осложнениям.

Расщелины

Расщелины неба – неполное закрытие крыши рта. Различные степени этого дефекта наблюдаются у 14-31%.

Малый рост

Небольшой рост отмечен у 15-50%. Однако пока неясно, что это связано с дефицитом гормона роста у пораженных людей.

Аномальные черты лица

Большинство людей с синдромом кошачьего глаза показывают аномальные особенности черепа и лицевой (черепно-лицевой) области. Общие черты:

• наклоненные вниз вековые складки (пальпебральные трещины);
• широко расставленные глаза (окулярный гипертелоризм);
• вертикальные складки кожи, покрывающие внутренние углы глаз (эпикантальные складки);
• аномально малая нижняя челюсть (гипогликемия нижней челюсти, микрогнатия);
• плоская спинка носа.

Причины

Синдром кошачьего глаза – редкое расстройство, связанное с наличием дополнительного фрагмента хромосомы. Диагноз основан на наличии дополнительного хромосомного материала, полученного из хромосомы 22.

Почти у всех людей с расстройством есть необычная дополнительная хромосома (биссателлитная маркерная). Она получается из двух сегментов хромосомы 22. Эта хромосомная область (22pter-22q11) присутствует в клетках тела четыре раза: дважды как часть двух нормальных хромосом 22 и дважды вместе в маркерной хромосоме.

Узнать больше Продолжительность жизни при синдроме Рубинштейна Тейби: симптомы и причины заболевания

Кроме того, у некоторых людей она может присутствовать только в определенном проценте клеток организма (мозаицизм). Мозаичность, наблюдаемая в исследуемых клетках крови, не обязательно предсказывает более мягкие симптомы.

В редких случаях часть хромосомного сегмента 22 q11 появляется три раза: один раз в нормальной хромосоме и дважды с внутренним дублированием. Часть области 22q11 считается критической для выражения всех или большинства функций, связанных с синдромом кошачьего глаза. Эта область называется критической областью и содержит приблизительно 12 генов.

Точная причина расстройства не понята. В большинстве случаев хромосомная аномалия возникает случайным образом из-за ошибки в разделении репродуктивных клеток родителя (мейотическая ошибка). При таких случаях родитель имеет нормальные хромосомы.

Иногда, родитель (особенно с более мягкими симптомами) передает хромосому потомкам. Сообщалось о случаях, когда мозаицизм этой хромосомной аномалии передавался через несколько поколений. Важно отметить, что люди с расстройством, у которых есть дети, подвергаются существенному риску передачи дополнительной маркерной хромосомы потомству.

Генетика

Частичный кариотип для синдрома кошачьего глаза
В большинстве случаев в кариотипе пациентов с синдромом кошачьего глаза имеется маленькая дополнительная маркерная хромосома. Она представляет собой дицентрическую хромосому со спутниками с обеих сторон, являющуюся инвертированной дупликацией участка 22pter→q11

, обозначаемой как
inv dup(22)(q11)
. Присутствие подобной маркерной хромосомы в кариотипе означает наличие двух дополнительных копий участка
22pter→q11
, то есть частичную тетрасомию хромосомы 22. Для этого заболевания характерен мозаицизм из-за потери маркерной хромосомы во время постзиготических делений в эмбриональном развитии[1].

Дополнительная маркерная хромосома обычно появляется спонтанно в результате ошибки на стадии мейоза при гаметогенезе у одного из родителей[3]. Заболевание может быть наследственным в случае, если у одного из родителей имеется хромосомный мозаицизм, то есть маркерная хромосома присутствует только в части клеток, включая клетки зародышевой линии, и синдром у этого родителя не проявляется или проявляется в мягкой форме[1].

Связанные нарушения

Симптомы следующих расстройств могут казаться похожими, хотя основной дефект будет другим. Сравнения полезны для дифференциального диагноза:

Синдром CHARGE

Синдром CHARGE – редкая картина пороков развития. Влияет на несколько систем организма. Некоторые затронутые индивидуумы имеют переменные симптомы, такие как небольшая голова, неполное закрытие крыши рта (расщепленное небо), ненормальная канавка верхней губы (расщелина губы), трудности глотания, паралич лицевого нерва (лицевой паралич), трахеотофагеальная фистула, пороки развития почек, другие особенности.

Происходит случайным образом (спорадически) или наследуется. Многие пациенты имеют мутацию гена CHD7.

Ассоциация VACTERL

Редкая картина пороков развития. VACTERL является акронимом для (V) эртебральных аномалий; (А) налевая атрезия с фистулой или без нее; (C) ардикальные дефекты, особенно дефект межжелудочковой перегородки; (T) racheo (E) сингулярный фистул; (R) аномалии энала; (L) ненормальное развитие кости на большой стороне предплечья (радиальная дисплазия). Обычно ассоциация VACTERL возникает случайным образом по неизвестным причинам.

Диагностика

Диагноз основан на наличии дополнительного хромосомного материала, полученного из хромосомы 22q11.

Его можно распознать до рождения (пренатально) на основе специализированных тестов, таких как ультразвук, амниоцентез, хорионная выборка ворсинок (CVS).

Синдром кошачьего глаза распознается после рождения (постепенно) путем тщательной клинической оценки, обнаруживая подмножество характерных физических признаков, таких как:

• колобома;
• складчатые веки (пальпебральные трещины);
• преаурикулярные метки;
• уродливые уши с отсутствием наружного слухового прохода;
• анальная атрезия;
• сердечные дефекты;
• почечные мальформации.

Предполагаемый диагноз подтверждается стандартными хромосомными исследованиями на дублирования области 22q11.

После проведения хромосомной диагностики специализированные тесты выполняются для определения наличия других признаков. В частности, тщательная оценка сердца рекомендована для выявления аномалий.

Дополнительные тесты включают тщательный осмотр глаз, мониторинг слуха. Раннее распознавание нарушений зрения, потери слуха может сыграть важную роль в обеспечении быстрого вмешательства, надлежащей ранней коррекции или поддерживающего лечения.

Специализированные методы визуализации используются для обнаружения возможных желудочно-кишечных, мочеполовых, почечных, скелетных, желчевыводящих дефектов, а также других физических аномалий, которые могут возникать. Исследование когнитивной функции является уместным.

Введение

Хромосомные болезни — это обширная группа врожденных наследственных заболеваний, характеризующихся множественными пороками развития и полиморфизмом клинических проявлений [1, 2].

В настоящее время описано около 350 синдромов, связанных с хромосомной патологией, а проявлений синдромов как с неполными, так и с дополнительными клиническими признаками более 1000 [2]. Синдромы с неполными клиническими признаками часто вполне совместимы с жизнью, но могут приводить к инвалидности и умственной отсталости различной тяжести.

Данная статья посвящена врожденной хромосомной аномалии — синдрому Шмида—Фраккаро, или синдрому «кошачьих глаз» СКГ (в зарубежной литературе — Cat-Eye syndrome) [3, 4]. СКГ относится к довольно редким синдромам и проявляется в одном случае на 150 000 живорожденных. Этот синдром был впервые описан Хаабом (O. Haab) в 1898 г. как триада симптомов: врожденная колобома радужки, заращенное анальное отверстие и аномалии ушных раковин. В 1965 г. была установлена связь синдрома с 22-й хромосомой [3].

Авторы имели возможность наблюдать три случая СКГ с неполными клиническими признаками синдрома. В двух из них не было атрезии анального отверстия. В одном случае имелась полная и неполная колобома радужек и отсутствовали аурикулярные метки, в другом, наоборот, имелась односторонняя аурикулярная метка, но не было колобом радужек.

В данной статье более подробно изложено одно из наблюдений.

Лечение

Лечение синдрома кошачьего глаза требует скоординированных усилий группы специалистов, которые определяют, оценивают и помогают справляться с проблемами слуха; диагностируют и лечат расстройства скелета, мышц, суставов (ортопедов).

Лечение направлено на конкретные симптомы. Для врожденных пороков сердца, требуются препараты, хирургическое вмешательство или другие меры. Для анальной атрезии необходима хирургическая коррекция.

В некоторых случаях рекомендуемое лечение включает хирургическую коррекцию глазных дефектов, скелетных аномалий, генитальных дефектов, грыж, болезни Хиршпрунга, билиарной атрезии, других пороков развития.

Конкретные хирургические процедуры зависят от размера, характера, тяжести или комбинации анатомических аномалий, симптомов, возраста, других факторов.

До и после операции при определенных сердечных дефектах индивидуумы восприимчивы к бактериальной инфекции (эндокардит). Поэтому профилактическую антибиотикотерапию назначают до и после хирургических процедур и посещений стоматологов. Кроме того, респираторные инфекции необходимо лечить энергично и рано.

Для людей со скелетными отклонениями лечение включает физическую терапию, различные ортопедические методы, включая хирургические Люди с недостатком роста в сочетании с дефицитом гормона являются кандидатами на гормональную терапию.

Раннее вмешательство важно для обеспечения того, чтобы дети с синдромом кошачьего глаза достигли своего потенциала.

Хромосомные исследования рекомендованы родителям пострадавших для определения, несут ли они поврежденную хромосому или проявляют мозаичность. Особенно если есть признаки, связанные с расстройством. Генетическая консультация принесет пользу взрослым, которые заинтересованы в том, чтобы иметь детей.

Синдром кошачьего крика

Новорожденные с синдромом «кошачьего крика», как правило, рождаются доношенными, но с небольшой пренатальной гипотрофией (средняя масса при рождении около 2500 г). Беременность у матери может протекать абсолютно нормально или сопровождаться угрозой самопроизвольного прерывания не чаще, чем в популяции. Наиболее патогномоничным ранним признаком синдрома является плач ребенка, который напоминает мяуканье кошки. Высокое и пронзительное звучание детского крика обусловлено анатомическими особенностями строения гортани при данном синдроме – узостью ее просвета, небольшим надгортанником, необычной складчатостью слизистой оболочки, мягкой консистенцией хрящей. Некоторые авторы считают, что специфический крик имеет центральное происхождение и не связан с недоразвитием гортани. Примерно у трети детей «кошачий крик» исчезает к 2-м годам, у остальных остается на всю жизнь.

Фенотип детей с синдромом «кошачьего крика» отличается преобладанием лицевой части черепа над мозговой, лунообразным лицом, гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, эпикантом, деформацией ушных раковин, плоской спинкой носа, короткой шеей с крыловидными складками. При обследовании у детей выявляется микроцефалия, мышечная гипотония, снижение рефлексов, нарушение сосания и глотания. В неонатальном периоде может развиваться инспираторный стридор и цианоз.

Другие клинические проявления синдрома «кошачьего крика» могут значительно варьироваться по своему сочетанию у отдельных больных. Со стороны зрительной системы нередко обнаруживается врожденная катаракта, близорукость, косоглазие, атрофия зрительного нерва. Изменения со стороны костно-мышечной системы проявляются синдактилией стоп, врожденным вывихом бедра, косолапостью, плоскостопием, клинодактилией V пальца кисти, сколиозом, диастазом прямых мышц живота, паховыми и пупочными грыжами. Частыми спутниками синдрома «кошачьего крика» являются нарушения прикуса, «готическое» нёбо, микрогения, расщелины нёба и верхней губы, расщепление язычка.

У многих пациентов наблюдаются врожденные пороки сердца (ДМЖП, ДМПП, открытый артериальный поток, тетрада Фалло), пороки развития почек (гидронефроз, подковообразная почка), крипторхизм, гипоспадия. Реже отмечается мегаколон, запоры, кишечная непроходимость. Дерматоглифическими признаками синдрома «кошачьего крика» могут служить одна ладонная складка, поперечные складки сгибания и др.

Поведение детей характеризуется гиперактивностью, однообразными движениями, склонностью к агрессии и истерикам. Детям с синдромом «кошачьего крика» свойственна глубокая умственная отсталость в степени имбецильности и идиотии, грубое системное недоразвитие речи, выраженное отставание в моторном и физическом развитии.

Половая и репродуктивная функции у лиц с синдромом «кошачьего крика» обычно не страдают. Иногда у женщин выявляется двурогая матка, у мужчин – уменьшение размеров тестикул, однако сперматогенез существенно не нарушен, как, например, при синдроме Клайнфельтера.

Продолжительность жизни больных с синдромом «кошачьего крика» значительно укорочена; большая часть детей погибает в первый год жизни из-за сопутствующих пороков и их осложнений (чаще от сердечной и почечной недостаточности). Лишь около 10% доживают до подросткового возраста, хотя имеются отдельные сообщения о больных, достигших 50 лет.