Риск онкологических заболеваний дамокловым мечом висит над многоклеточными организмами на протяжении всей их эволюции. Любая клетка может приобрести мутации, которые помогут ей выйти из-под контроля и дать начало злокачественной опухоли. Особенно остро эта проблема стоит перед большими животными — ведь в их организме больше клеток, выше и вероятность генетических ошибок. В этой статье мы поговорим о парадоксе Пето, а также о том, чему современные онкологи могут поучиться у слонов, китов и некоторых других млекопитающих.
Если посмотреть на многоклеточный организм глазами отдельных клеток (пофантазируем и представим, что у клеток есть глаза), мы получим государство, в котором царит довольно жесткий тоталитарный режим. Место и функции каждой клетки детерминированы многочисленными регуляторными механизмами. Каждый «гражданин» многоклеточного государства получает четкие указания, когда ему производить те или иные вещества, какие гены должны работать, а какие «молчать», когда размножаться, когда умирать.
Возможно, по отношению к отдельным клеткам это и жестоко. Но благодаря слаженной работе системы в целом организм довольно неплохо функционирует, приспосабливается к окружающей среде и даже успевает получать от жизни удовольствие.
Впрочем, как некогда заметил великий классик Иван Андреевич Крылов, в семье не без урода. В организме регулярно появляются клетки с генетическими дефектами. Многие из них становятся жертвой апоптоза, но некоторые таки выживают и начинают работать вне системы. По сути, в организме появляется одноклеточный паразит: он не считается с интересами соседей, смеется над регуляторными механизмами, успешно обманывает иммунную систему . Он быстро размножается и создает колонию себе подобных. С этой проблемой сталкиваются все многоклеточные организмы, и эволюционно они вынуждены были выработать некоторые механизмы защиты [1].
Читайте о том, как развиваются злокачественные опухоли, и почему их так сложно остановить, в статьях: «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет», «Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?» и «Метастазирование опухолей» [2–4].
Размер не имеет значения?
Логично предположить, что частота мутаций должна увеличиваться пропорционально размерам тела животного (больше размер — больше клеток — чаще ошибки) и продолжительности жизни. Но на практике такой корреляции не наблюдается [5].
В 1977 году Ричард Пето, профессор медицинской статистики и эпидемиологии из Оксфордского университета, опубликовал работу под названием «Эпидемиология, многоступенчатые модели и краткосрочные тесты мутагенности» (Epidemiology, multistage models, and short-term mutagenicity tests), в которой писал:
У человека в 1000 раз больше клеток, чем у мыши…и мы обычно живем минимум в 30 раз дольше, чем мыши. Один организм должен подвергаться риску карциномы в 30 раз больше, чем другой, и это дало бы 304 или 306-кратный (то есть миллионы и миллиарды) риск злокачественного перерождения каждой эпителиальной клетки. Однако, похоже, вероятность возникновения карцином у мышей и у людей существенно не различается… Это биологически неправдоподобно; если человеческая ДНК не более устойчива к мутагенезу in vitro, чем ДНК мыши, почему мы не умираем от множественных карцином в пожилом возрасте?
Richard Peto Epidemiology, multistage models, and short-term mutagenicity tests [6]
Не менее странные закономерности можно обнаружить, если сравнивать человека с более крупными животными. Некоторые из них, например, слоны, страдают раком очень редко [7].
Это явление — отсутствие корреляции между размерами тела, продолжительностью жизни и риском онкологических заболеваний — было названо парадоксом Пето. Обычно два «фактора риска» имеют место одновременно: крупные животные живут дольше, чем мелкие. И это еще больше усложняет проблему (рис. 1) [1].
Рисунок 1. Суть парадокса Пето. Сплошная красная линия показывает, как должен расти риск рака в зависимости от продолжительности жизни и размеров тела животного. Пунктирная красная линия демонстрирует ожидаемую частоту рака. Синяя линия показывает, что на самом деле никакой корреляции не обнаруживается. Риск рака у человека в течение жизни составляет 11–25%, практически столько же — у мыши. У слона он намного ниже — всего 5%. Утконосые динозавры весили примерно как слоны, но они, видимо, были более восприимчивы к онкологическим заболеваниям и имели более короткую продолжительность жизни.
[13]
В пределах одного биологического вида «закон размеров и возраста» вполне себе работает. Так, известно, что люди более высокого роста страдают раком чаще, у них он протекает более агрессивно и чаще приводит к смерти. Винить в этом нужно не только количество клеток. Имеют значение и генетические факторы. Более 100 генов таких белков, как p53, c-Myc, ERα, HNF4A и SMAD, влияют не только на размеры тела, но и на риск рака [8], [9]. Сложно сказать, насколько большую лепту вносит общее количество клеток, тем не менее корреляция есть [1], [10].
Парадокс Пето представляет огромный интерес для онкологов. Знания о том, как крупные животные защищаются от рака, могут помочь в лечении и профилактике онкологических заболеваний у человека.
План диагностики и лечения
Увеличение риска возникновения злокачественного образования происходит у кошек с шести лет, а у собак с девяти лет. Чем больше возраст питомца, тем выше шанс заболевания. План диагностики и лечения для кошек и собак одинаковый:
- Проводится клинический осмотр животного ветеринаром-онкологом.
- В результате исследования образца клеток опухоли (цитологическое исследование) ставится заключение о характере заболевания – злокачественное или доброкачественное.
- Дополнительными диагностическими процедурами (рентгенография, УЗД, КТ, МРТ и др.) проверяем наличие или отсутствие метастазов.
- При показаниях и отсутствии отдаленных метастазов, обнаруженная опухоль удаляется из тела радикальным методом (хирургическая операция), удаленный биоматериал отправляем на гистологическое исследование.
- После получения результатов гистологического исследования при необходимости назначается химиотерапия лекарственными препаратами, которые способны замедлить рост новых опухолей или остановить их. Предотвратить развитие метастазов.
При наличии сопутствующих заболеваний химиотерапия может быть не назначена онкологом для животных, поскольку она нанесет больше вреда. Каждый конкретный случай рассматривается онкологом, выбирается тактика лечения и подходящие препараты.
Не существует одного решения
Эволюция любит большие размеры: на протяжении многих миллионов лет она не раз создавала гигантов [11]. Великаны животного мира имеют много преимуществ: они успешнее защищаются от хищников, побеждают в битвах за половых партнеров, отбивают ресурсы у конкурентов, противостоят изменениям климата. Большие размеры тела независимо возникали в 10 из 11 отрядов млекопитающих [12], [13]. Существует даже специальный термин, который обозначает тенденцию к увеличению массы и роста — правило Коупа [11], [13].
О нём на «Биомолекуле» есть отдельная статья: «Морские животные в ходе эволюции становятся крупнее» [14].
Очевидно, для того чтобы пользоваться преимуществами больших размеров, животные должны были выработать защиту против «взбунтовавшихся» клеток. Существует ли универсальное решение этой проблемы? Нет. Парадокс Пето — уравнение с большим числом переменных, и, видимо, многие из них неизвестны [13].
Согласно выводам ученых из Института биоинформатики Вирджинии (Virginia Bioinformatics Institute, США) и Белостоцкого государственного университета (Uniwersytet w Białymstoku, Польша), клетки больших животных «неповоротливые»: они имеют более крупные размеры, реже делятся, в них замедлен обмен веществ. Это и защищает гигантов животного мира от онкологических заболеваний [15], [16]:
- Медленно размножающиеся клетки действуют по принципу «кто ничего не делает — тот не ошибается». Генетические дефекты, способные привести к злокачественному перерождению, возникают в клетке во время деления. Меньше делений — меньше рисков. Но в таких рассуждениях есть слабое место: ведь для того чтобы тело животного могло вырасти таким, как у китов, наоборот, требуется много клеточных делений. Значит, напротив, риск рака должен возрастать.
- В клетках крупных животных медленнее протекают обменные процессы, и это дает некоторые преимущества в плане защиты от рака. Например, образуется меньше «отходов» — свободных радикалов. Организму приходится тратить меньше ресурсов на различные функции, поэтому он может поддерживать нормальную работу иммунной системы, которая, в свою очередь, обеспечивает более надежную защиту от рака.
Рисунок 2. Механизмы влияния низкой скорости метаболизма на риск онкологических заболеваний
[15]
Есть интересная гипотеза, согласно которой внутри опухоли может возникать гиперопухоль (англ. hypertumor). Иными словами, это «опухоль опухоли», которая, предположительно, повреждает и разрушает первоначальное новообразование. Для того чтобы злокачественная опухоль могла причинить ощутимый вред крупному организму, она должна сама достигнуть достаточно больших размеров. А для этого нужно много времени — его как раз хватает для того, чтобы могла развиться гиперопухоль.
Если это предположение верно, то парадокса Пето не существует. Крупные животные могут болеть раком чаще, чем мелкие, но для них это не смертельно, благодаря гиперопухолям [5], [17]. Гипотеза гиперопухоли нуждается в экспериментальной проверке, пока еще не совсем понятно, может ли такое происходить в реальности, и если может — каким образом [26].
Существуют и другие гипотезы. Может быть, иммунная система крупных животных научилась успешнее обнаруживать и уничтожать «неправильные клетки». Может быть, в их клетках короче теломеры и сильно ограничено количество делений. Все это пока на уровне догадок [13], [18].
О теломерах у нас есть отдельная подробная статья: «“Нестареющая” Нобелевская премия: в 2009 году отмечены работы по теломерам и теломеразе» [19]. А также о них рассказывает материал «Старение — плата за подавление раковых опухолей?» [18]. — Ред.
Впрочем, некоторые защитные механизмы голиафов животного мира ученым всё же известны.
Трансгены провоцируют рак у подопытных животных?
В конце сентября общественности стали известны результаты исследования французских учёных, изучавших влияние генно-модифицированных (ГМ) продуктов на животные организмы. У животных, употреблявших генетически модифицированные организмы (ГМО), были обнаружены крупные раковые опухоли молочной железы, а также тяжёлые повреждения печени и почек. Полученные данные вновь обострили давний спор о ГМ-продуктах. Их приверженцы утверждают, что очередная страшилка на самом деле полностью бездоказательна, и упрекают исследователей в корысти. Противники ГМО настаивают на законодательном увеличении сроков «тестирования» продуктов на безопасность минимум до двух лет. Ну а пока что по всему миру вводятся ограничения на использование генетически модифицированной кукурузы NK603. В частности, Роспотребнадзор до получения полной информации по данному вопросу приостановил её ввоз на территорию Российской Федерации и оборот на территории Российской Федерации.
О проведённом во Франции исследовании пока что точно известно следующее. В течение двух лет учёные наблюдали за двумя сотнями крыс, предварительно разделив их на три группы. Первую кормили генетически модифицированной кукурузой, вторую – модифицированной кукурузой, прошедшей обработку гербицидом «Раундап», а третью – обычной кукурузой.
в 2007 году появились «сенсационные» данные экспериментов доктора биологических наук Ирины Ермаковой, которая скармливала самкам крыс генетически модифицированную сою, в результате чего у животных нарушались репродуктивные функции, а потомство оказывалось нежизнеспособным
Эксперименты показали, что у грызунов, потреблявших модифицированную кукурузу или ту, которую обрабатывали гербицидом «Раундап», опухоли развивались быстрее, а смерть наступала раньше, чем у крыс из третьей контрольной группы. В последней группе раньше срока умирали до 30% самцов и до 20% самок, в «группах риска» – соответственно 50 и 70%. В целом же у тех, кто ел модифицированную кукурузу, появлялось в два-три раза больше опухолей. Особенно наглядно патология проявилась у женских особей.
Теперь результаты исследования будут переданы в Европейское агентство по продовольственной безопасности. По мнению специалистов, данные проблемы не удавалось выявить ранее, так как согласно принятым нормам тесты проводились всего в течение 90 дней.
Французский министр сельского хозяйства Стефан Ле-Фолль уже высказался за более строгую сертификацию модифицированных продуктов для ЕС. Сейчас в страны Евросоюза свободно поставляется генно-модифицированная американская кукуруза, уже давно распространившаяся из США по всему миру. По словам руководителя нынешнего нашумевшего исследовательского проекта профессора французского Университета Кана Жиль-Эрика Сералини, «впервые в мире генетически изменённый продукт и применяемый с ним пестицид были оценены с точки зрения их влияния на здоровье в более продолжительный период и более полно, чем это делалось до сих пор представителями правительств и промышленности. И вот тревожные результаты».
Впрочем, в оценке полученных результатов эксперты расходятся. Целый ряд учёных упрекнули группу Сералини в намеренно вброшенном материале, преследовавшем «иные, в отличие от научных, цели». Так, Black Sea Biotechnology Association посчитала приведённый статистический анализ неверным и недостаточным. Представители ассоциации заметили, что, во-первых, исключительно кукурузный рацион крыс нереален, а во-вторых, пока что не представлено данных потребления корма или данных изменения роста животных.
Оппоненты Сералини утверждают, что не приведено доказательств того, что отрицательные эффекты имеют причиной генетическую модификацию. Они подчёркивают, что для эксперимента были выбраны крысы-альбиносы линии Спраг-Доули, вообще склонные к образованию опухолей молочной железы при неограниченном приёме пищи. В докладе, подчёркивают они, следовало бы привести известные данные о том, что до 86% самцов и 72% самок крыс этой линии обычно спонтанно болеют раком в возрасте 2 лет. Ещё одна существенная претензия: не было и группы контроля подопытных крыс. В докладе ничего не говорится и о сотнях существующих предыдущих отчётов.
По теме
879
У водителей из Великобритании на границе отобрали бутерброды из-за Brexit
Нидерландские таможенники начали отбирать у водителей, прибывающих в ЕС из Великобритании, бутерброды с ветчиной. Это происходит из-за новых ограничений на ввоз определенных продуктов в связи с Brexit.
Хорошо известно, что Сералини – давний противник генно-модифицированных культур. А если его группа действительно финансируется крупными французскими предприятиями розничной торговли и неправительственными антиГМО организациями, имеющими, как пишут эксперты, «сомнительные политические мотивы», то налицо так называемый конфликт интересов. В общем, Сералини упрекают в необъективности.
Защитники ГМО утверждают, что появление публикации об эксперименте «было организовано пиарщиками, тесно связанными с органическим движением». С их точки зрения, «главным намерением исследователей было не получить хорошие научные данные, а напугать людей и СМИ, а также сформировать отрицательное мнение о ГМО». В качестве доказательства приводится тот факт, что публикация «случайно» совпала с выходом из печати направленной против ГМ-культур книги депутата Европарламента Коринн Лепаж.
Том Сандерс, глава исследовательского отдела пищевых наук при Королевском колледже Лондона, отметил, что команда Сералини «не представила никаких доказательных данных о том, сколько крысам давали есть и какими были темпы роста животных». «Этот штамм крыс очень склонен к опухолям молочной железы, особенно когда пища не ограничена, а статистические методы оценки полученных лабораторных результатов исследования не традиционны», – сказал Сандерс.
Марк Тестер, профессор Австралийского центра функциональной геномики растений в Университете Аделаиды, говорит, что результаты исследования «подняли вопрос о том, почему же все предыдущие исследования не замечали похожих проблем». А Дэвид Спигелхалтер из Кембриджского университета заметил, что методы статистики и отчётность по лабораторным результатам исследования были ниже всякого стандарта.
Кстати, подобные сведения периодически публиковались ранее и в российских СМИ. Так, Экспертизу её исследования в 2007 году по собственной инициативе провёл журнал Nature Biotechnology, который признал эксперименты доктора Ермаковой ненаучными.
В Обществе специалистов доказательной медицины «Нашей Версии» пояснили, что доказанных данных исследований, свидетельствующих о достоверном вреде генно-модифицированных продуктов до сих пор не представлялось, хотя таких исследований проводилось множество. Налицо только «война разных бизнесов».
Многочисленные экологические организации уже давно утверждают, что нашим детям и внукам придётся пожинать плоды вреда биотехнологий. Основатель объединения эко Александр Коновалов разделяет опасения французских исследователей, он считает свидетельства безвредности ГМ-продуктов скороспелыми. «Есть статистика: за период с 2000 по 2010 год число заболевших раком выросло на 15,2% (данные Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена), – рассказал Александр Коновалов «Нашей Версии». – Очевидно, есть что-то способствующее такому росту. Мир спорит о ГМО, чиновники изучают вопрос, а мы, российские экопроизводители, которые развивают органическое сельское хозяйство в России, ввели свой внутренний стандарт, который полностью исключает использование ГМО, пока мы не увидим веских научных доказательств того, что оно безвредно для человека. Это наша гражданская позиция. Мы считаем, что политические решения об использовании ГМО в России и мире должны приниматься только на основе данных авторитетных научных исследований с длительным периодом изучения на нескольких поколениях».
ГМО получили такое быстрое распространение в мире благодаря тому, что они в разы увеличивают урожайность, говорит Коновалов, дают сорта растений, устойчивых к паразитам, предотвращают порчу, дают возможность задавать параметры по весу, вкусовым и внешним характеристикам. Это выгодно обычным фермерам и АПК, так как облегчает планирование и логистику, снижает риски. «Проще говоря, ГМО – это удобно, – поясняет Коновалов. – Но помимо потенциальной опасности для здоровья ГМО опасны ещё и тем, что при перекрёстном опылении попадают на рядом растущие растения и происходят непредсказуемые мутации».
По теме
3554
Ещё двое животных пострадали на российских авиалиниях
Доставить собак к месту назначения в целости и сохранности в очередной раз не смог «Аэрофлот». Жалобы пассажиров на перевозчика взялась проверить транспортная прокуратура.
Президент Общенациональной ассоциации генетической безопасности Александр Баранов выступает против поспешной коммерциализации научных достижений без глубокой проработки всех вопросов биобезопасности и возможных отрицательных эффектов для человека и окружающей среды. Он подчёркивает, что есть сложности с получением трансгенных материалов для исследований, и объясняет дезавуацию независимых исследований в том числе и политическими причинами. Дело в том, что многие политические мероприятия, в том числе предвыборные, проводились и проводятся на деньги биотехнологических компаний – к примеру, кампания Буша-младшего в США.
«При вступлении в ВТО мы открываем доступ ГМО на российские поля, у нас подобные продукты сейчас не выращиваются. Мы снимаем маркировку, регистрируем все генно-модифицированные организмы, созданные в Америке фирмой Monsanto. То есть идёт активное внедрение ГМО на нашу территорию», – сказал Александр Баранов СМИ.
Защитники ГМО обвиняют противников новейших технологий в том, что на их стороне «играют производители ядохимикатов, хотя опасность пестицидов доказана давно и не подвергается сомнению. И действительно, распространение продуктов, не нуждающихся в защите пестицидами, ставит под угрозу индустрию производителей ядохимикатов…
Исследователи, которые приемлют использование трансгенного белка, приводят и другие аргументы. Так, академик Константин Скрябин, сторонник ГМО, напоминает о случаях наполнения колбасного фарша вместо полноценных ГМ-белков добавками из переработанных свиных шкур с добавлением коллагена. В результате до 20% такого белка просто не усваивается. Биотехнологи говорят о том, что производство ГМО – это будущее пищевой и медицинской промышленности. По мнению академика Скрябина, противники ГМО руководствуются исключительно политическими и материальными интересами.
Поскольку достаточно убедительных данных безвредности или опасности ГМО как не было, так и нет, люди разделились на их сторонников и противников. Нет единства и в российском обществе, хотя противников ГМО пока, судя по всему, явно больше. На данный момент из привозимых в Россию продуктов ГМО больше всего содержат кукуруза, соя, картофель.
В мире разрешено использовать в питании 149 линий продукции с ГМО. В России их около двух десятков: это кукуруза, картофель, рис, сахарная свёкла. При этом сельскохозяйственное выращивание трансгенных растений в РФ официально запрещено, но, по данным Российского зернового союза, площади засева только трансгенными кукурузой и соей оцениваются примерно в 400 тыс. гектаров, выращивают также ГМ-картофель, и подсолнечник.
В Комитете Госдумы по охране здоровья считают, что нет твёрдых научных данных, свидетельствующих о пользе ГМ-продуктов или их вреде, поскольку промышленное производство ведётся слишком малый срок, чтобы делать окончательные выводы. Депутаты ссылаются на то, что часть европейских стран (Швейцария, Австрия) полностью отказываются от производства и потребления продукции, содержащей ГМО. Зато в 2009 году США, Канада и Австралия заявили о постепенном переходе на выращивание генно-модифицированной пшеницы. В России традиционные сорта пшеницы постепенно вытесняются более устойчивыми к природным колебаниям сортами, то же самое происходит в выращивании сахарной свёклы и подсолнечника.
В Научно-исследовательском институте питания РАМН неоднократно подчёркивали, что «разрешённых пищевых продуктов с ГМО опасаться не нужно, их вполне можно потреблять». Вся трансгенная продукция проходит в РФ серьёзный контроль, говорят в НИИ, и пока никаких случаев заболеваний, вызванных именно трансгенностью, не зарегистрировано.
Директор НИИ питания РАМН академик Виктор Тутельян отметил, что необходимо разъяснять населению существующие нормы: если продукт содержит ГМО менее 0,9%, то считается, что это технологическое загрязнение. Если больше, то на упаковке с такими продуктами производители обязаны писать «содержит ГМО», а всё остальное – маркетинговые ходы. Он вспоминает, что в лабораторных опытах крысы, которых кормили ГМ-кормом, благополучно росли и плодились. Врач-диетолог, профессор НИИ питания РАМН Алла Погожева рассказала «Нашей Версии» о том, что опыты по исследованию ГМ-продуктов проводили и прежде, и никаких оснований считать эти продукты вредными получено не было.
И всё же Роспотребнадзор решил оперативно отреагировать на публикацию в журнале «Токсикология пищевых продуктов и химических веществ» группой учёных из Университета Кана (Франция) и Университета Вероны (Италия) научной статьи «Долгосрочное токсикологическое исследование гербицида «Раундап» и генетически модифицированной кукурузы, устойчивой к применению «Раундап». В заявлении, опубликованном на сайте ведомства, сообщается, что Роспотребнадзором проводится работа, направленная на изучение данных, полученных авторами статьи, в которой представлены результаты научных исследований об отрицательном влиянии на здоровье крыс генетически модифицированной кукурузы NK603. Соответствующий запрос о рассмотрении корректности выводов европейских учёных направлен в ФГБУ «НИИ питания РАМН». Кроме того, официальное письмо с просьбой прокомментировать ситуацию и изложить позицию Европейского союза по данному вопросу направлено в адрес главы Генерального директората по здравоохранению и защите потребителей Европейской комиссии.
Роспотребнадзор «до получения полной информации по данному вопросу» приостановил ввоз на территорию Российской Федерации и оборот на территории Российской Федерации генетически модифицированной кукурузы NK603. Впрочем, в связи с этим стоит напомнить, что мировой лидер в этой области транснациональная корпорация Monsanto (США) не раз судилась с правительствами стран, где вводили запрет на ГМ-продукцию. Основная продукция Monsanto – это как раз генетически модифицированные семена кукурузы, сои, хлопка, а также распространённый в мире гербицид «Раундап».
В любом случае ясно, что опыты с животными, получающими трансгенные корма, должны продолжаться не три месяца, как сейчас, а существенно дольше, дабы получить более доказательные результаты. Ясно, что поведение трансгенов в отдалённом будущем пока что непредсказуемо, но их производство с целью борьбы с мировым голодом приходится признавать необходимым. И сегодня каждый сам вправе решать, готов ли он доверять данным о безопасности ГМ-продуктов, или он предпочитает платить дороже, но перестраховаться. А вот предоставления информации население должно требовать жёстко. Увы, несмотря на строгие нормативы Роспотребнадзора, неоднократные проверки продуктов с маркировкой «не содержат ГМО» тем не менее выявляли их немалое содержание.
Сорок стражей генома
Ключевую роль в защите от рака играет ген TP53, который кодирует белок p53 (рис. 3). Его называют «стражем генома». Мутация в гене TP53 обнаруживается при большинстве типов злокачественных опухолей у человека. Если «страж» перестает нормально работать, клетки становятся неуязвимы к апоптозу, усиливается их пролиферация, повышается нестабильность хромосом [18], [20].
Рисунок 3. Роль белка p53 в остановке размножения клеток (а) и апоптозе (б)
Primary information of p53 gene
В клетках человека ген TP53 представлен одной копией или двумя аллелями. Утрата хотя бы одного из них приводит к синдрому Ли-Фраумени. У людей с таким дефектом сильно повышен риск развития злокачественных опухолей: вероятность получить онкологическое заболевание в течение жизни составляет более 90% [20].
Два стражника — хорошо, а сорок — еще лучше. Именно столько аллелей гена TP53 обнаружено в клетках африканского слона. Причем, только два из них, как и у человека, «правильные». У остальных отсутствуют интроны. Это наводит на мысль о том, что добавочные копии гена возникли путем ретротранспозиции — явления, когда в ходе транскрипции образуется РНК, затем на ее матрице с участием обратной транскриптазы синтезируется ДНК, которая встраивается в новый локус [20], [21]. В геноме азиатских слонов обнаруживают от 15 до 20 таких копий (30–40 аллелей) [20].
В итоге слоновьи клетки с поврежденной ДНК в два раза сильнее склонны к апоптозу, чем клетки человека. Интересно, что эти животные пошли не по пути восстановления ДНК, а по пути p53-зависимого апоптоза. Возможно, именно этот механизм обеспечивает шансы заболеть раком в течение жизни менее 5%, в то время как у человека они составляют 11–25% [20]. Ну и кто тут теперь венец природы?
Вероятно, геном слонов таит и другие интересные особенности. Более активный апоптотический ответ, конечно, защищает от злокачественных опухолей, но он грозит потерей стволовых клеток, ранним старением. Нужны механизмы, которые помогали бы справиться с этой проблемой [18], [22].
Репарация по-гренландски
Слоны — самые крупные наземные животные в современном мире. Но им с их тремя тоннами не сравниться с абсолютными рекордсменами среди всех млекопитающих — китами. Так, гренландские киты в среднем весят сто тонн и могут жить до 211 лет . Такой размах требует более надежной противоопухолевой защиты. Однако секвенирование генома не выявило у морских гигантов дополнительных копий TP53 [22].
Два века для морских обитателей — еще не предел. Читайте нашу статью с картинками о 400-летней гренландской акуле: «Древний, как акула: в арктических водах нашли рыбу возрастом 400 лет» [23]. — Ред.
Механизмы противоопухолевой защиты у китообразных пока еще остаются загадкой, но кое-что уже известно, и есть некоторые предположения. Сравнительные геномные и транскриптомные исследования выявили у гренландского кита положительный отбор некоторых генов, влияющих на риск рака и процесс старения, а также специфические изменения в экспрессии генов, в частности, связанных с сигнальными путями инсулина.
Так, обнаружили положительный отбор генов ERCC1 (кодирует фермент, участвующий в эксцизионной репарации ДНК путем удаления нуклеотидов) и UCP1 (кодирует термогенин — разобщающий белок, который присутствует в митохондриях бурой жировой ткани и участвует в продукции тепла у маленьких детей и животных, впадающих в спячку), а также дублирование гена PCNA, кодирующего ядерный антиген пролиферирующих клеток, который повышает процессивность (способность осуществлять химические реакции) репарационной ДНК-полимеразы дельта.
Напрашивается вывод о том, что в клетках гренландского кита работают мощные механизмы репарации ДНК. Возможно, именно они защищают самое крупное млекопитающее от рака. В дополнительных копиях TP53 попросту нет необходимости. Но пока это лишь предположения [22].
Мышиная жизнь утконосых динозавров
Онкологические заболевания — не самая большая проблема, с которой приходится сталкиваться мелким животным. Они чаще погибают в зубах хищников, из-за наводнений и прочих прихотей природы. Лишь везунчики доживают до преклонного по мышиным меркам возраста, когда, наконец, можно заболеть раком. Эволюция решила, что мощные механизмы противоопухолевой защиты таким животным не нужны. Их организм тратит энергию и ресурсы на другие процессы [13].
То ли дело крупные животные — те же слоны. Они медленно растут, нескоро достигают половой зрелости и оставляют не так много потомков — а ведь их еще нужно вырастить и защитить от хищников. С соперниками наиболее успешно конкурируют самые крупные особи, а до таких размеров еще надо дорасти, на что уходят десятилетия. В этих условиях развитие механизмов противоопухолевой защиты приобретает особое значение.
Но обратимся к другим крупным животным — динозаврам. Известно, что потомки гигантских ящеров — птицы — страдают раком, а значит, с аналогичной проблемой сталкивались и далекие прапрадедушки из мезозоя. Это подтверждается палеонтологическими находками. Например, в позвонках эдмонтозавров, относящихся к группе утконосых динозавров (гадрозавров), обнаружили признаки гемангиомы, метастатического рака, десмопластической фибромы и остеобластомы. При этом ученые не отрицают семейный характер онкологических заболеваний у гигантских ящеров, влияние наследственной предрасположенности и генетических мутаций [13], [24].
У других динозавров рак тоже встречался, но утконосые, видимо, болели намного чаще. Тем не менее это не помешало гадрозаврам существовать как роду в течение достаточно долгого времени. Каким образом эволюции удалось создать такое исключение из парадокса Пето? Ученые считают, что гадрозавры, несмотря на крупные размеры, частично пошли по «мышиному пути». Они откладывали много яиц, достигали скелетной зрелости всего за 8 лет, а после этого быстро старели. Возможно, из-за быстрого размножения и короткой продолжительности жизни утконосые так и не выработали специальных механизмов противоопухолевой защиты, в то время как у других динозавров они все же появились [13].
Интересный факт: в то время как утконосые гиганты, видимо, пошли по «мышиному пути», среди мелких животных нашлись такие, которые, подобно гигантам, обзавелись мощными механизмами противоопухолевой защиты. Самый знаменитый пример — голый землекоп. Длина этих животных всего 8–10 см, но живут они по меркам грызунов долго — до 30 лет. В геноме их стволовых клеток выявлен активный продолжительный синтез одного из продуктов локуса INK4 — Arf, — и «молчание» гена ERas, фактора онкогенности мышиных стволовых клеток. Эти гены связаны с сигнальными путями, которые влияют на продолжительность жизни и, видимо, обеспечивают защиту от рака [9].
Чем болеют экзоты
– Из диких животных чаще всего к ветеринарам приносят хорьков, шиншилл, ежей и белок, реже – соболей и норок, куниц и ласк. Если животное было найдено в лесу, у них часто бывают паразиты, внутренние и наружные – клещи и блохи. Также они могут болеть бешенством, поэтому, если вы нашли щенка дикого животного на улице, нужно быть очень осторожным и обязательно сделать ему прививку от бешенства, – рассказывает ветеринар Алена Миргород, специализирующаяся на лечении экзотических животных.
По ее словам, у кроликов и других грызунов чаще всего бывают проблемы с зубами из-за неправильного кормления и генетических болезней. У хорьков нередко возникают гормональные проблемы, тоже связанные с неправильным содержанием.
Люди часто приносят толстых или, наоборот, худых и лысых хорьков. Первое, на что обращают внимание владельцы, – это проблемы с шерстью, лысый хвост и спина. Хозяева могут не замечать, что животное две недели не ест, но если у хорька облысел хвост, они сразу приходят.
Москвичи нередко содержат карликовых африканских ежей. Они довольно неприхотливы, но тоже болеют – заболеваниями ЖКТ и выделительной системы. Довольно часто у них бывают неврологические проблемы с позвоночником – болезнь, вызывающая постепенный паралич. «Обычно хозяева говорят, что ежик стал странно опираться на задние ножки и хромает. К сожалению, эта болезнь не лечится. Наши, российские, ежи поздоровее», – отметила Миргород.
Фото: ТАСС/Валерий Матыцин
Непраздный интерес
Ученые исследуют механизмы противоопухолевой защиты у разных животных отнюдь не из пустого любопытства. Онкологические заболевания ежегодно убивают миллионы людей. За последние десятилетия технологии шагнули далеко вперед, но до полной победы над раком пока еще очень далеко — если она вообще возможна .
О том, почему нельзя победить рак, читайте в полемической статье академика Евгения Свердлова «Нерешаемые проблемы биологии: нельзя создать два одинаковых организма, нельзя победить рак, нельзя картировать организм на геном» [25].
Защитные механизмы животных потенциально можно воспроизвести на людях. Это открывает возможности для создания новых лекарств, которые помогут в лечении и профилактике рака.
Нам есть чему поучиться не только у гигантов. На рисунке 4 показаны животные, которые наиболее успешно защищаются от рака, и молекулярные механизмы, которые, возможно, в будущем найдут применение в клинической практике.
Рисунок 4. Механизмы противоопухолевой защиты у разных млекопитающих и возможное их практическое применение. Сокращения: HMM-HA — высокомолекулярная гиалуроновая кислота, которая активирует синтез Arf; IFNβ — интерферон-β; CCD — согласованная гибель клеток, опосредованная интерфероном; GH–IGF1 — сигнальный путь гормон роста — инсулиноподобный фактор роста 1; miRNAs — микроРНК.
[22]
В этой «Басне о слоне, ките и раке» есть много пробелов. Несмотря на многочисленные догадки, окончательного ответа на вопрос «Как защищаются от рака киты?» нет. Существуют и такие крупные млекопитающие, как моржи и бегемоты. Помимо млекопитающих, до наших дней дожили крокодилы, акулы и другие большие животные. В качестве долгожителей прославились слоновые черепахи, а еще есть моллюски Arctica islandica, один из которых прожил целых 507 лет. Вероятно, всем этим животным тоже приходится противостоять раку, но об их механизмах защиты ничего не известно. Кто знает, может быть, и слоны еще преподнесут сюрпризы, помимо сорока стражей генома. Тем интереснее продолжить поиски новых решений парадокса Пето.
